<走馬灯の逆廻しエッセイ> 第27話「コロナウイルス防衛に働く免疫システム」

投稿者 古市 泰宏

病原体など異物が侵入すると、生体は防衛のために免疫反応を開始する。免疫には、即座に開始する自然免疫と、自然免疫だけで手に負えない場合に出動する獲得免疫の2種類のシステムがある。病原体としてはウイルスと細菌の場合があるが、ここではウイルスに絞りたい。細胞が緊急の自然免疫システムによりウイルスを排除しようとする際に分泌する物質のなかにインターフェロンというタンパク質がある。インターフェロンは、高等生物が選んだ最高の抗ウイルス戦士といえる。インターフェロンは、どんなウイルスに対しても、戦う。特に、コロナウイルスやインフルエンザウイルスの様なRNAウイルスと戦うのを得意とする。しかしながら、直接ウイルスと格闘して戦うわけではない。インターフェロンは、小さなタンパクだが、ウイルスが細胞へ侵入すると、① 細胞内で作られて、② 周囲の細胞に働きかけ、「ウイルスが来た」ことを知らせる、③ 次に、「侵入したウイルスを増殖させないために、蛋白合成など細胞の重要な機能を止め」(そのことで細胞自身は死ぬがーー) その後、④「そのような、ウイルスに感染された異常な (自分を含めた) 細胞を貪食して掃除するよう種々の免疫細胞を誘導する」という、誠に、けなげに、多くの働きをするのである。「えっ、漫画みたい、ウソでしょうーー」などと、言わないで欲しい。

我々の体は、60数兆の細胞から成り立っている多細胞個体なので、「自然免疫」は、ウイルス侵入で最初に犠牲になるローカルな少数の細胞群を見捨てても、「多数の細胞や、最終的には個体を守る」という素晴らしい生体防衛システムを発揮するのである。これは、外国の侵略から「国を守る」国防の原理と全く同じである。酵母など単細胞で増殖する細胞群には、このようなシステムはない。おそらく、この自然免疫システムは、長い生物進化の過程でーーー高等生物が数々の邪悪なウイルスと戦った結果、身に付けたーーー、素晴らしい防御システムである。そこで働くインターフェロンは小さなタンパク質であるが、「ウイルス防衛戦略の中で働く重要な先兵」であり、その後に出てきて働く、あまた多くのサイトカインの中の第一号でもある。

インターフェロンへの期待

インターフェロン (以後IFNと略す) は40年前、1980年代に、それまでの数々の科学業績や予見のうえに発見され、メカニズムも解明され、最先端の遺伝子工学を用いて大量に作られ、30年ほど前には、抗ウイルスや抗ガン剤として市場に出て、史上初のタンパク性医薬品となった。人類はこれまでに、ウイルスの攻撃を受けて絶滅の危機に何度も曝されてきたが、その災厄からIFNと自然免疫により「辛くも」逃れてきたと思われる―――もちろん、不幸にして、絶滅した種族もあったであろう。老生も諸兄も―――神からの贈り物ともいうべきーーーインターフェロンと免疫のおかげで生き残ったホモサピエンス種族の子孫である。その精巧な生体の対ウイルス防御システムの中で、最初に働くのが「インターフェロン」と「自然免疫」であり、そのあとにワクチンなどによって創られる「獲得免疫」「細胞免疫」「抗体」のおかげで、我々の祖先は生き延びてきた。先の26話では、ウイルス治療薬について解説したが、―――それらが効いても、効かなくても―――IFNと免疫システムは働いているのであり、コロナ感染者のうち80%が2週間足らずで免疫されて回復するのは、まずIFNと「自然免疫」そして、それに続く獲得免疫のおかげである。筆者は、感染した細胞が作る微量な生体由来のIFNに加え、外から「遺伝子工学で作ったIFN」を1~2回の皮下注射あるいは静脈注射でウイルス陽性者に与えればよいと思うのであるが、如何なものであろうか。ちなみに、IFNの特許はすでに切れていて、広く使えるはずである。

そのIFNであるが、私がキャップ研究で10年間親しんだ米国NJ州のロシュ分子生物学研究所 (RIMB) の Pestka研究室 (Syd Pestka) と、スイス・チューリッヒ大のWeissmann研究室 (Charles Weissmann) での研究から遺伝子やタンパク構造が明らかになった。その後、ロシュ社やシェリング・プラウ社によって医薬品として開発され、医療現場に届けられ、数百万人もの肝炎ウイルス感染者やがん患者を救うこととなった。Pestka 博士 (先ごろ亡くなられた) は筆者の親しい友人であったし、Weissmann先生とは幾重にも縁があり、おまけに、日本で売られた (ロフェロンやキャンフェロン) は、筆者が帰国した鎌倉の、ロシュの遺伝子工学研究棟で、作られていたので、馴染みが深い。そんなこともあって、「何故、実績のあるインターフェロンが今回のコロナウイルス治療に声がかからないのか」ーーー「専門家と言われる人も、知らないのではないか?」ーーーと危惧して (歴史の目撃者としての責任からも)、この稿では、インターフェロンの発見やその抗ウイルス効果について書いてみたい。

また、今回のCOVID-19パンデミックでは、ウイルス感染者数や死者数を世界レベルで比べると、大きく差があり、欧米では被害が大きく、アジア諸国での被害が比較的に少ないことが観察されている。それは「何故であろうか?」もちろん、コロナウイルスが変異して強毒化したという可能性もある。しかし、筆者は、人種の違いーーーつまりは僅かな遺伝子配列の違いーーーから、ウイルス感染による初期の被害に違いがあったからではないかと想像しているーーーその理由については終章で述べる。さらにもう一点、幼児期にBCGワクチンを接種したかどうかに関しても、被害に差があるようなので、これらの原因について、内在性のインターフェロンによる抗ウイルス作用を基盤に、推理したく思っている。さて、現在、どのようなワクチンが開発されようとしているのかについては、期待も大きく、興味のあるところであるが、あまりに多岐にわたるため―――また、とかく技術的な側面の説明になり、面白くないのでーーーここではその話題は避けて、とりあえずは、ワクチンの臨床試験の結果を待とうではないか。

インターフェロン(IFN)の作用について

ウイルスが細胞へ感染すると、細胞は、ウイルスの侵入を察知して、周囲の細胞へシグナルを送る。

「ウイルスにやられた!」「皆さん気を付けて!」―――というシグナルである。

このシグナルがインターフェロン (IFN) であり、その正体は、分子量1万ダルトン程度の小さなタンパク質である。INFには大きく3種類あってIFN-α、IFN-βとIFN-γとあるが、ウイルス感染に際して働くのは、主に、IFN-αとIFN-βである。繰り返すようだが、IFNはーーー26話で紹介した種々の治療薬と違ってーーー、ウイルスを直接には攻撃しない。IFNは細胞に働いて、ウイルスを増殖させないような場を作るのである。いわば、抗ウイルス戦略を指令する伝令者である。

ここで、質問が出るだろうーーー「どうして、細胞はウイルスが侵入したとわかるのだろうか?」

答えは、細胞は―――ウイルスが入ってきて、自分の中に“嫌なもの”を作ったことを知るからである。

その、“嫌なもの”って何だろうか? それは2本鎖RNAである。RNAウイルスは細胞に感染し、増殖しようとするときには、必ず、2本鎖RNAをつくる。細胞は2本鎖RNAが大嫌いであり、わずかの量であっても、――― (ウイルスが2本鎖RNAを作りはじめると)、これに結合するタンパク質 (―――2本鎖RNA結合タンパク) が現れて結合する。このあたりは、まるで密入国した犯人を捕らえる刑事ドラマのような場面のようである。このようにして、いったん2本鎖RNAが検知されると、細胞は大騒ぎするーーー「細胞アラート」とでも言おうか。ドラマでいうと公安警察が一斉に動き出すような筋書きになる。細胞で言えば、ウイルスに複製をさせないように、タンパク質合成の活動を止める。

その中で最も効果的な処置は、蛋白合成初期因子のeIF2のリン酸化でありーーーこれで、ウイルスのタンパク合成は完全に止まってしまう。このほか、――― (天然のRNAは、全て、リボースの3'-5'のOH基をリン酸でつないで出来ているが) 2'-5'結合で結ばれた不思議なpppApApA を細胞に作らせて、これと結合して働く特殊なリボヌクレアーゼによりウイルスRNAを壊そうとする「ウイルスRNA破壊工作」も指導する。

他方、ウイルスに感染された細胞は、手早くIFNを作り、細胞外へ分泌し、周辺の細胞に「ウイルスが居ること」のシグナルを送り、ウイルスが細胞内へ侵入してきても増殖をさせないように指示する。周辺の細胞は、受容体を介してIFNのシグナルを受け取ると、JAK-STAT経路を介してシグナルを核へ伝え、ウイルスの増殖を抑えるために、(最初にウイルスに侵入された細胞より) さらに強力で広範な抗ウイルス活動をするために、Mxという遺伝子を作動させる。IFNにより誘導されて作られたMxタンパクは、総動員体制を誘導し、ウイルスの増殖を抑えるとともに、IFN-γや、その他のサイトカインを発現させ、異常な細胞を処理するための白血球 (マクロファージ、樹状細胞、NK細胞) を呼び寄せ、ウイルスに感染した細胞を除去するという壮大な作業を行う。このような、生物が作った巧妙な仕組みには、ただただ感心するばかりである。

それでは、このような仕組みがあるから、ウイルスに対しては万全であるかというと、そうでもない。ウイルスの側でも進化していて、このいわば、「公安の網」をくぐって増殖する新種の不敵なウイルスが現れたり (例えばJAK-STAT経路を阻害したり)、あるいは、大量のウイルスが一度に侵入してくる場合には、細胞も“お手上げ状態”になり、ウイルスの侵入に敗北することもある。「密閉」「密集」「密接」の禁を守らなかった結果、次々とウイルスと連続的に接触したり、多くのウイルスを含む飛沫を一度に浴びるようなことがあれば、折角の生体の緻密な防衛網も破られてしまうことになるのである。

この章で老生が言いたいのは、我々の体には、このような巧妙な、対ウイルスの防御反応が備わっていて、インターフェロンという素晴らしいタンパク質が体内で作られて重要な防御の役割を果たし、医薬品としても、大量に遺伝子工学技術で作られて、抗ウイルス性医薬品として、これまでに使われてきた実績があるということである。

閑話休題

1980年のある夜、帰宅するために、筆者は、人が少なくなったRIMB研究所の廊下を3階のPestka研究室の前へ通りかかった。すると、3~4人の若い人がペトリ皿を一枚、天井のライトにかざしながらワイワイ言っているところに出くわした。

"Hey, what’s going on here, guys?"  

"We got a clone, Hiro!"   ――と、誰かが言った。

なかの一人は、前田秀一郎さん(後に山梨大学長)だった。当時、九州大学医学部から留学されていた。

「先生、インターフェロンの遺伝子が取れたらしいんです、ホラこれ」。

―――と、前田さんが、寒天培地のペトリ皿を見せてくれた。

「やあ、おめでとう」。Congratulation! 「やったね」。 Syd will be very happy tomorrow.

Oh Ya, Yes. 「ええ」

―――大きな発見の前に、こんな夜更けの1幕があったことが、今は、とても、懐かしい。

どうやらそれが、ヒトIFN遺伝子が世界で初めて、クローニングされた歴史的な瞬間だった。その年の12月のPNAS誌上に、前田さんを筆頭著者とする論文、Maeda et al. (プラス、そこにいた人達) & Pestka (1980)が発表されている140。多分、あの夜のペトリ皿の上にあったクローンから出発した一連の仕事だ。

その後、Pestka 研究室や米国ロシュ、ジェネンテク社、日本ロシュ社の活躍と協力により、この遺伝子を使って、ヒトの体内には超微量でしか存在しないIFNが、大腸菌の中で大量に作られ、純化したIFNが医薬品として使えるようになった。図1は、1988年帰国していた筆者にPestka博士が贈ってくれたIFNの結晶の写真である。実に美しい。

 

図1.精製インターフェロンタンパクの結晶 

その後、IFN-αは、肝炎ウイルスを肝臓から除く特効薬として、数百万人を超える慢性C型肝炎ウイルス保持者に使われ、肝炎治療や、肝がん予防に役立ってきている。そんな、抗ウイルスの本命とも言うべきIFNがあるのに、―――それを差し置いてーーー抗ウイルス薬以外の目的に使われて来た既存薬を取り上げて、コロナウイルス退治へ向けて、新たに臨床試験の旗をふる、政府関係者、製薬関係者、医療関係者の思いが、私にはわからない。

コロナ事情の違いについてーー 国、人種、年齢、遺伝子などへの考察

コロナウイルスの感染者数や死者数がテレビニュースで発表され、その国別での違いが大きいことは驚くばかりである。その地域で蔓延しているウイルスが、武漢で発生して以来、変異しているのではないかと言う説があるが、普通は、変異が重なるとウイルスは弱毒化するので容易には信じ難い。他方、人から人へ感染するのであるから、生活様式や、日常生活、清潔への心構えなど、文明論的なことも含めて、国ごとに違いがあり、それが原因である可能性もある。

老生は、インターフェロンについて、限られた記憶を思い出しながら書いているうちに、例えばアジア人とコケジアン (Caucasian) では、コロナウイルスに対する、自然免疫力などに差が出たのではないか、と、考えるに至った。そんなことで、IFNやヒトMxAタンパクが、ウイルス感染に関して―――どのように影響したかについて、往時を思い出しながら、実例を紹介したい。インターフェロンについてはすでに紹介を終えた。マウスMx遺伝子については、先の26話で紹介したのだが、ここでもう一度紹介したい。IFN遺伝子の、もう1人の発見者であるスイスのWeissmann 教授は、その後、IFNの抗ウイルス作用に関してそのメカニズムを調べる研究を行った139。その結果、インフルエンザウイルスの感染に対して「抵抗性のマウス」はIFNによって誘導されるとMxというタンパクが高発現するが、ウイルスに弱い「感受性マウス」ではMx遺伝子が欠落しているか、IFNを与えてもMxタンパクは低レベルでしか誘導されないことを発見した。そして、Mx遺伝子を「感受性マウス」へ入れてやると、マウスはIFN投与によりMxを高発現し、ウイルスに対して「抵抗性マウス」になり、その抵抗度は、比例して上昇した。これはマウスとインフルエンザウイルスの話だが、ヒトにも、このMxのホモログとしてMxAとMxBという遺伝子があり、IFNの誘導によってこれらのMxタンパク質が作られることがわかった。そして、臨床現場から、ウイルス性C型肝炎でIFN治療を行い、レスポンダー (IFNが効いた人) だった人達は、MxAが高発現しているというデータが報告された141

2000年当時、東芝病院研究部の部長だった三代俊治博士と土方美奈子博士らは、IFN治療を受けた日本人のC型肝炎患者のMxA遺伝子のプロモーター領域に注目して、その領域にあるSNP (single nucleotide polymorphism: 1塩基多型) を調べたところ、転写開始点の上流のマイナス88の地点にG/TのSNPがあることを発見した。このSNPは、この領域にある2つのISRE (interferon-stimulated response element: 9ヌクレオチドよりなる) のうちの一つの中にあり、そのSNPで、Tを持つ細胞はIFN投与により、Gを持つ細胞に比べると有意にMxAの発現を促進することを発見した142 (図2A)。さらに調べると、マイナス123の地点にもSNP (C/A) があり、これらの二つのSNPに関して、塩基をどのようなコンビネーションで持つかにより、インターフェロンに対して「効くか、効かないか」の予想が、MxAの発現程度から、in vitro 細胞実験で示された143, 144。実際、マイナス88のSNPがTである細胞は、Gである細胞より、IFN投与により数倍量多いMxAを作れるのである (図2B)。つまり、個々人が持つーーーIFNに誘導されて働く抗ウイルス能力が―――どのようなSNPを持つかによって、“違う”ということを暗示している。この遺伝子SNPがアジア人とコケジアンの集団ではどのようになっているか、是非とも知りたいところである。

図2 (左) :MxA遺伝子プロモーター領域中のSNP (G/T) 。 (右):MxAプロモーター(G-type、T-type)を組み込んだ細胞へのIFN作用。三代俊治博士の了承を得て実験結果を示すスライドを呈示。

長く引っ張って説明してきたが、日本人集団には、自前のIFN・MxAシステムにより、「高い抗ウイルス能力を持つ人」と「そうでない人」がいて、前者は、PCRで陽性であっても「ウイルス感染に、気が付かないで過ごし」、さらにその間に、獲得免疫が働き、「軽いカゼにかかったように終わる人もいる」だろうということである。症状が不顕性で、ウイルス保持者である人が―――このような理由で居ると思われる。その人達が医療関係者であったりして、「免疫力の落ちている高齢者」や、高齢者でなくても「IFN・MxAのSNPのせいで、抗ウイルス能が低い人」と接触すると“避けたい、思わぬ感染”が生まれることになろうから、気を付けねばならない。

あとがき

このところ、外出自粛のため外へ出ることもできず鬱々とした日を送っているが、ZOOMという新システムが出てきたので、そのデバイスを使って、外国の共同研究者と顔を合わせて話をすることを始めている。最初は「行けないのだからやらなくちゃ」というMUST気分だったが、馴れてくるとGLADLYの感じで、友人たちと会えることができるようになった。服装は、上はポロシャツだが下はショートパンツでも気が楽だーーーナニわかりやしない。先日、東大柏校舎での講義を、自宅からZOOMでやったが、これも快適だった。一応、背広とネクタイで臨んだが、足元には愛犬のトッポが寝そべっていたので、講義中、時々は、背中を撫ぜてやっていた―――彼が、吠えなくてよかった。

三代俊治先生とは、C型肝炎ウイルスがまだ、NonA-NonBウイルスと呼ばれていた1980年からの共同研究者・戦友である。今回、会えないままにメールでDiscussionしたが、論文143は私も共著者になっていることを指摘され「覚えてなかったんですか」と叱られる羽目になってしまった。三代先生からは、

「此のSNPの人種差にも非常に興味がありましたが當時諸般の事情により追究困難だったのが殘念です。今般の新型コロナ重症度の地域差や個体差や人種差には、ウイルス株の違いとか BCG 接種歴の有無などの他に、Mx promoter SNP の如き宿主の遺伝的多様性も關與している可能性があります。怱々」

というメールをもらっているが、―――土方博士と三代先生の論文から20年たった今、コロナウイルス感染で、軽症で終わった人、重症化した人、亡くなった人、人種、などのビッグデータでMxA遺伝子プロモーターを調べてもらいたいものである。そのデータは、コロナ以外の、他のウイルスであっても、やがて襲ってくるパンデミックの際に、必ず役立つはずである。

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