<走馬灯の逆廻しエッセイ> 第17話 「DNAの謎解明へ、シャルガフの法則」Erwin Chargaff

古市 泰宏

DNAに、「シャルガフの法則」というのがある。DNAを構成する主要な4種の塩基、アデニン、シトシン、グアニン、チミンの量比が、A=TでありC=Gであるということを示した法則であり、この提唱者はコロンビア大学のシャルガフ博士である。この化学組成データと「DNAは、二本の鎖で、らせん構造を組むことができる」という英国ケンブリッジのウィルキンスとフランクリン両博士によるX線結晶構造解析データの、合計二つの重要なヒントを基に、ワトソンとクリックは分子構造モデルを組み、「DNA構造のパズル」を解くことができた (写真1)。その分子モデル仮説は、1954年にネーチャー誌で発表され、当初は、あまり評価されなかったが、数年後に証明され、分子生物学の幕開けという大役を果すこととなる超大発見だった。その結果、1962年のノーベル医学・生理学賞はワトソンとクリックとウィルキンスの3人に授与された。誠に残念ながら、シャルガフ博士には、ノーベル賞の声はかからなかった。一方、ロザリンド・フランクリン博士は、1958年に37歳の若さで卵巣癌のため亡くなっている。彼女の早い死は、実験のため、大量のX線を浴びたことによる癌の発生が原因だといわれている。

ワトソンとクリックによる「DNAの謎解き」の裏には、他にも欠かせない貴重なヒントがある。それらは、ミーシャ―のDNAの発見 (第15話で紹介) 以来,積み重ねられてきたDNAに関する化学データである。遺伝は、タンパクではなくDNAを介して行われることは、すでに、微生物のDNAを取り替える方法を使った形態研究から判っていた (Avery, 1944年)。また、DNAを構成する4種の塩基の化学構造式が判り、それぞれが等モルのリン酸とデオキシリボースとつながっていることや、波長が260 nm~280 nmのUVを吸収するという特徴などもわかっていた。

生化学の出身である筆者には、物理学による結晶解析よりは、このあたりの地道な化学データの積み重ねが心地よい。1952年頃、シャルガフ博士が英国ケンブリッジを訪ね、そこにいた若いワトソンとクリックへ「シャルガフの法則」について説明した時に、彼らがA、C、G、Tの構造式を書けなかったことに驚き、「そんなことでは駄目でしょう」とあきれたというエピソードがあるが、ーーーこの話が広がったために、後に、シャルガフ博士がノーベル賞から外れたとは思いたくないが、ーーーこんな叱責により、若い二人が、あらためて構造を見直し、「向かい合う塩基の水素結合」を考え出すことになったのではないかと、筆者は思いたい。

さて、そんな日から20年近くたった1975年、筆者は、そのシャルガフ博士と、テネシー州のガタリンバーグという町で開かれたシンポジュームで、思いがけなく、お会いし、親しく話すことができた。シャルガフ博士に会った日本人は少ないと思うので、その辺りのことについても触れながら、この稿では、シャルガフ博士が発見した素朴な、しかし信頼できる法則が無ければ、DNAの構造解析は遠く、近代生物学が相当に遅れたであろうという思いを述べてみたい。

写真1
写真1.若き日のワトソンとクリック http://otonanokagaku.net/issue/origin/vol10/index.html から

エルヴィン・シャルガフ

エルヴィン・シャルガフ (Erwin Chargaff、1905~2002) は、ユダヤ系オーストリ―・ハンガリー人で、ウイーンで化学の教育 (18~23歳) を受け、博士の学位を取得した後、フランスのパスツール研究所などで生化学的な仕事をしていたが、ヒットラー・ドイツの勢力がフランスを含むヨーロッパへ広がると、ナチスの迫害を避け、1935年、30歳で、米国ニューヨークへ移住する。実際、逃げ遅れた母親はナチの収容所で亡くなったそうである。―――そんな時代だった。

彼は、コロンビア大学で研究助手として就職しDNAの成分に関して研究を始める。1938年に助教授、そして、1952年 (47歳) で教授になった。この間、1948~1951年にわたり、多くの実験から、冒頭に述べたA=T、C=Gというシャルガフの経験則を発見し、10報近い論文をJ. Biol. Chem.誌へ発表しているが、これが、ワトソンとクリックにとって分子モデルの核心的な部分となった (写真2)。                

写真2
写真2.シャルガフ博士 https://guides.lib.kyushu-u.ac.jp/dna から

シャルガフ博士は、ノーベル賞は逃したものの、後年、1974年にアメリカ国家科学賞 (大統領メダルであろうか) を受賞している。

シャルガフと三浦謹一郎

シャルガフの実験はシンプルであるが、堅実である。鮭精子、ウニ精子、酵母、ヒト臓器など、種々の資料からDNAを抽出し、精製し、ギ酸などを使って酸分解し、フリーとなった4種類の塩基をペーパークロマトグラフィーで分離するのである。UV吸収性のスポットから塩基を抽出し、各スポット中の窒素の含有量からモル比を比較する。酸分解の条件を替えたり、実験回数を増やしたりして、緻密にA、C、G、Tのモル含量を測定している。1948~1951年頃、このような分析を慎重に何度も繰り返している光景が、想像できる。この結果、塩基の量比が、A=T、C=Gであるという、不思議な結論に到達すのである。いわゆる、「シャルガフの法則」の誕生である。根気のいる仕事であるが、データはどんどん出る実験でもあり、一流雑誌のJ. Biol. Chem.誌だけでも年間3~4報のハイピッチで論文が発信されている103,104

こんな活躍に惹きつけられたのであろうか、太平洋戦争の敗戦後まもなく、シャルガフの元へ留学した若い日本人学生がいる。1953年、学習院大学を卒業して東京大学理学系大学院生となった23歳の三浦謹一郎である。三浦は、のちに日本分子生物学会会長 (1991-1993) など要職をつとめ、RNA学会にとっても大恩人である。戦後に設けられた米国フルブライト育英プログラムの留学生に選抜され、氷川丸 (横浜港で見ることができる) にのって米国に渡る。選んだ留学先がコロンビア大学であり、シャルガフの研究室であった。そして、彼はここで、核酸について勉強した。後年、三浦は名著「核酸の化学」105 (東京科学同人社、1962年初版) を著したが、この本は多くの若い学生を核酸研究の世界へいざなった。筆者はその一人であり、三浦謹一郎博士のファンである。―――ということで、これからの、後半の稿は、普段、呼びなれていた「三浦先生」で話を進めたい。三浦先生には、1969年、国立遺伝学研究所で、新設の分子遺伝部(初年度、部長1名 (三浦謹一郎部長)、研究員1名 (筆者) ) の創業研究員に選んでいただいたことを始めとして、蚕ウイルスmRNAの頭にキャップを発見するなどの4年間、公私にわたり、いろいろ教わることが多かった。しかしながら、不思議と、三浦先生から、シャルガフの研究室にいたころの思い出話を聞くことはなかった。―――三浦先生には、あまり好い記憶がなかったのかもしれない。ある時、三浦先生が、コロンビア大の思い出の中で「チャガフの爺さんがーーーーー(話の内容は忘れた)」と表現されたことだけは覚えていて、「ああ、シャルガフというのは、米国ではチャガフって発音しているのか」ということだけはーーー記憶に残った。

シャルガフとの出会い

テネシー州の東部のガタリンバーグという町は、小さい古い町だ。国立公園グレート・スモーキーマウンテンの入口であり、長崎原爆のプルトニュームを作ったマンハッタン計画のオークリッジ国立研究所 (OakRidge National laboratory) へも近い。1975年春、この町で、転写やタンパク合成に関するガタリンバーグ・カンファレンスが開かれ、筆者と、米国での上司のシャトキン博士 (Aaron Shatkin) とは、講演者として招かれた。筆者は、三島の遺伝研で三浦先生と行なった蚕CPVウイルスについて、mRNAがメチル化されて出来ることや、その末端のキャップ構造の解析や、渡米後にシャトキン博士とスタートしたレオウイルスの転写や有核細胞のキャップ構造について話した。シャトキン博士はもっぱらタンパク合成について、キャップ構造有り/無しのmRNAについて話し、これら2題とも、キャップ発見直後の、ホットな話題だったので、大好評だった。筆者の講演は、米国へきて、まだ1年足らずのことで、ガチガチのJapanese Englishであったろう。用意してきた講演は、無事終えたものの、立食パーティーでは、研究以外の会話にはついて行けなくて、独りで飲んでいた。そこへ、初老の中肉中背の紳士がやって来た。こげ茶色のジャケットが、バランスよく似合う人だった。彼が言った、
「Hi, Your talk was great. Congratulation! I'm Chargaff (チャガフ)」。
私は驚いた。「チャガフ。えっ、あの伝説のシャルガフ先生は生きていたんだ」。

―――筆者が、研究人生を始めた理由の半分くらいは、「真理の探究」などという崇高なものではなく、「世の高名なる科学者と直に話して、議論を戦わせたい」という不遜なものだったのだが、この時、シャルガフはーーーすでに亡くなったものと思い、私のリストから外れていたのだった。また、それまでは、渡米にあたり、英会話を習うこともなく、ただひたすら実験の日々で過してきていたので、“英語で議論を戦わせる”など、到底できない相談だった。ただ、三浦先生が、彼の名を「チャガフ」と発音していたことを記憶していたことで、――おかげで、彼が何者であるか、すぐにわかり、この出会いを失礼なことにはしなかった。

Thank you. I know you, Dr. Chargaff. You are the teacher of Dr. Miura. I'm honored to see you.―――ぐらいは、言ったと思う。 そして、三浦先生の日本での活躍などについて話したが、優しく、楽しい会話だった。なにしろ、数か国語を流暢に話せる人だから、私の言いたいことも、そのセンスですぐわかるらしい。そこへシャトキンが加わった。3人は、この場が初顔合わせだったが、三浦先生を共通の友人として、話題もその辺りに集中した。他にも、彼等は共にユダヤ系であり、ヨーロッパから逃げて来たとか、父親がロシヤから逃げて米国へ来たという (シャトキンの場合の) 話で盛り上がった。最後に、シャルガフが冗談めかしに、シャトキンに言った。「この男 (筆者のこと) は、三浦の弟子だから、私の孫だ、よろしく頼む」―――と。そんなことで、シャルガフ先生への私の印象は悪いはずがない。

この年から、彼は、コロンビア大学の学部長を退官し、小さな研究室で研究を続けるということであった。シャルガフ博士は、私には優しく、確かに祖父のような感じもしたが、静かで、内向的な人のように思えた。この印象は、後に出会うことになるワトソン博士の、迫力のある、底抜けの明るさとはまるっきり違う。また、長身・やせ型のクリック博士と会った時に感じた、抜き身の日本刀が立っているのを見るような、鋭さと怖さを感じる人とも全く違う印象であった。

残念だったノーベル賞

シャルガフ先生は、1962年のノーベル医学・生理学賞の選抜に関して、自分が外れたことが、大いに不満であったようだ。2重らせん構造仮説に関して、ワトソンとクリック二人への授賞は外せないとしても、3人目の授賞候補がX線結晶解析の人か、化学分析の人かの選択になり、ノーベル財団の委員会は難しい判断を迫られたであろうことは、想像にかたくない。後になってから、「たられば」で論ずることは易しいが、筆者は、シャルガフ先生がヌクレオチド分析方法に関して、一途な、窒素の元素分析ではなく、ヌクレオチドのUV吸収を測定する方法を使っていれば、塩基の重なり (Stacking) によるHypochromicity (UV吸収の減少) 現象を発見することができたろうと思う。そして、向かい合う塩基のA=T、C=Gの量比だけではなく、DNA中の塩基が、らせん階段のステップのように (図1)、塩基が重なった状態になっていることにーーー思いつけばーーーシャルガフ先生のノーベル賞は間違いなかったのではなかろうか。

図1
図1.DNAの2本鎖らせん構造  https://guides.lib.kyushu-u.ac.jp/dna から

エピローグ

DNAの溶液をアルカリ性にして、2本鎖DNAを1本鎖DNAに“ほどく”と、らせん階段は壊れ、同じ溶液であっても、UV吸収は20%ほども増える。これはHypochromicityの逆の、Hyperchromicity現象であるが、筆者は、このようなことを、シャルガフの弟子の三浦謹一郎先生の著書「核酸の化学」105 から、学んでいたので、一層悔しく思うところである。

そのシャルガフ先生は長命で、97歳まで生きていられたことを (2002年没) 、この稿を書きながら、初めて知った。米国へ行った折など、お訪ねしても良かったのだ!

弟子の三浦先生は2009年に、テネシーでシャルガフ先生と一緒に話したシャトキン博士も、2012年にあの世に旅立たれている。この稿で登場した3人は、私を除いて、今頃は天国で、「あの時、こうすればよかった」など、いつもの研究談義をやっているだろうか―――知りたいところである。(了)

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