Identification of Qk as a Glial Precursor Cell Marker that Governs the Fate Specification of Neural Stem Cells to a Glial Cell Lineage

During brain development, neural stem cells (NSCs) initially produce neurons and change their fate to generate glias. While the regulation of neurogenesis is well characterized, specific markers for glial precursor cells (GPCs) and the master regulators for gliogenesis remain unidentified. Accumulating evidence suggests that RNA-binding proteins (RBPs) have significant roles in neuronal development and function, as they comprehensively regulate the expression of target genes in a cell-type-specific manner. We systematically investigated the expression profiles of 1,436 murine RBPs in the developing mouse brain and identified quaking (Qk) as a marker of the putative GPC population. Functional analysis of the NSC-specific Qk-null mutant mouse revealed the key role of Qk in astrocyte and oligodendrocyte generation and differentiation from NSCs. Mechanistically, Qk upregulates gliogenic genes via quaking response elements in their 3′ untranslated regions. These results provide crucial directions for identifying GPCs and deciphering the regulatory mechanisms of gliogenesis from NSCs.

ヒトの脳は大きく分けて神経細胞とグリア細胞という2種類の細胞から構成されており、神経細胞は神経回路を形成し、グリア細胞は脳の構造や機能の維持を行っています。この2種類の細胞は神経幹細胞という脳内の未分化な万能細胞からそれぞれ生み出されます。胎児期に脳が作られる段階で、神経幹細胞は最初神経細胞だけを作り(神経新生)、その後グリア細胞だけを作る(グリア新生)ことが知られていますが、どのようなメカニズムで神経幹細胞が産生する細胞種を大きく切り変えるのか長年の謎でした。京都大学大学院医学研究科 武内章英 准教授、萩原正敏 同教授らの研究グループは、九州大学医学部、名古屋大学医学部との共同研究で、神経幹細胞の運命を制御する分子としてRNA結合タンパク質「Qk (quaking)」を発見し、その制御メカニズムを明らかにしました。神経幹細胞の運命を決めるメカニズムの解明は、脳の形成機構の理解を大きく進め、iPS細胞等から脳の細胞を人為的に誘導することに応用できる成果です。さらに、Qkの遺伝子変異は悪性の脳腫瘍である神経膠芽腫や精神疾患の統合失調症などに多く認められており、これらが神経幹細胞の分化異常により起こる可能性が示唆されることから、原因不明の疾患の解明と治療方法の開発につながる成果です。