Lin28a/let-7 pathway modulates the Hox code via Polycomb regulation during axial patterning in vertebrates

The body plan along the anteroposterior axis and regional identities are specified by the spatiotemporal expression of Hox genes. Multistep controls are required for their unique expression patterns; however, the molecular mechanisms behind the tight control of Hox genes are not fully understood. In this study, we demonstrated that the Lin28a/let-7 pathway is critical for axial elongation. Lin28a-/- mice exhibited axial shortening with mild skeletal transformations of vertebrae, which were consistent with results in mice with tail bud-specific mutants of Lin28a. The accumulation of let-7 in Lin28a-/- mice resulted in the reduction of PRC1 occupancy at the Hox cluster loci by targeting Cbx2. Consistently, Lin28a loss in embryonic stem-like cells led to aberrant induction of posterior Hox genes, which was rescued by the knockdown of let-7. These results suggest that the Lin28/let-7 pathway is involved in the modulation of the 'Hox code' via Polycomb regulation during axial patterning.

Hox遺伝子がボディープランを決定する遺伝子プログラムとして進化を超えて保存されていることが証明さ れて久しいですが、進化ともに複数のHoxクラスターが出現し、それらが胎生期において時空間的にどのよう に俯瞰され、協調的に発現調節を行われているかは、まだ不明の点が多く残されています。本研究は進化に おいて、Hox 遺伝子発現 のエッヂを決定する遺伝子として、線虫の発生において時間軸を決定する遺伝子と して見出されていたLin28aが機能していることを示すもので、脊椎動物の発生を司る新たなプログラムを見出したことになります。このLin28a の新たな機能は、 let-7 を介した RNA 階層での制御とともに 、Cbx2を介 したエピジェネティックスの制御を行うことを示しており、体の形づくりに関わる疾患のメカニズム解明や、 Lin28a・let-7が関与していることが報告されている癌・炎症疾患との関連が注目されます。