Loss of Sfpq Causes Long-Gene Transcriptopathy in the Brain

Loss of Sfpq Causes Long-Gene Transcriptopathy in the Brain

Genes specifically expressed in neurons contain members with extended long introns. Longer genes present a problem with respect to fulfilment of gene length transcription, and evidence suggests that dysregulation of long genes is a mechanism underlying neurodegenerative and psychiatric disorders. Here, we report the discovery that RNA-binding protein Sfpq is a critical factor for maintaining transcriptional elongation of long genes. We demonstrate that Sfpq co-transcriptionally binds to long introns and is required for sustaining long-gene transcription by RNA polymerase II through mediating the interaction of cyclin-dependent kinase 9 with the elongation complex. Phenotypically, Sfpq disruption caused neuronal apoptosis in developing mouse brains. Expression analysis of Sfpq-regulated genes revealed specific downregulation of developmentally essential neuronal genes longer than 100 kb in Sfpq-disrupted brains; those genes are enriched in associations with neurodegenerative and psychiatric diseases. The identified molecular machinery yields directions for targeted investigations of the association between long-gene transcriptopathy and neuronal diseases.

 細胞内のDNAに書き込まれた遺伝暗号(塩基配列として暗号化された遺伝情報)の読み出しは、非常に下等な動物から哺乳類などの高等動物まで、「転写」という非常に有名なメカニズムで制御されています。遺伝暗号は下等動物ではわずか数キロベースですが、哺乳類の神経細胞では100キロまたは1000 キロベースを超えるものがあります。このように非常に長い巨大遺伝子(超長鎖遺伝子)の遺伝暗号の読み出しがどのように行われているのかは謎のままでした。本研究グループは、RNA結合タンパク質「Sfpq」が、このような巨大な遺伝暗号の読み出しを制御するメカニズムを発見しました。さらに、このメカニズムの異常が神経細胞死と脳の形成異常を引き起こす事も見出しました。高等生物でどのようにして巨大な遺伝暗号が読み出されるのかという長年の謎に迫るとともに、原因不明の神経難病や精神疾患の病因の解明と治療方法の開発につながる成果です。

  • 著者 Akihide Takeuchi, Kei Iida, Toshiaki Tsubota, Motoyasu Hosokawa, Masatsugu Denawa, J.B. Brown, Kensuke Ninomiya, Mikako Ito, Hiroshi Kimura, Takaya Abe, Hiroshi Kiyonari, Kinji Ohno, and Masatoshi Hagiwara
  • 掲載誌 Cell Reports. 2018 May 1;23(5):1326-1341