<走馬灯の逆廻しエッセイ> 第36話「キャップ発見のころの追憶」

投稿者 古市 泰宏

“五木ひろし”となったと思われる歌手の卵との夜行列車での出会い

26話でも簡単に触れたが、記憶に強く残った情景なので、もう少し詳しくお話ししたい。1970年、3月6日の夜、私は大阪発の東京行きの急行列車に乗っていた。列車は、ほどほどに混んでいたが、私には席があった。列車が京都を出てからしばらくたって、固い木製の背もたれに疲れた私は、デッキへタバコを吸いに出かけた。

タバコは、やめて久しいが、そのころは吸っていたのだ。そこで、わたしは一人の青年を見かけた。デッキは、二人だけだった。青年は、開いている扉脇の手すりに両手でつかまり、車外へ向けて歌っていて、その後ろ姿が、とても印象的だった。ただ、疾走する汽車の轟音のため、彼がどんな歌を歌っているのかについては、全くわからなかったが曲数は多いようだった。

  その頃、私は猛烈に忙しかった。1か月足らずで東京大学薬学部の大学院博士課程を終えて、4月からは、静岡県三島市にある国立遺伝学研究所(遺伝研)で、新設なった分子遺伝部へ研究員として赴任することになっていたからである。東大では、実験台や机の周りの整理や、冷蔵庫やフリーザーの中に残した試薬のうち廃棄するものや、三島へ持ってゆくサンプルなどを選別して、それらを、持ち運びできるようにしておかねばならなかった。一方、住居の方は、松戸市の馬橋団地に2DKの部屋に、家内と、長女(5歳)と、長男(0歳))の4人暮らしで住んでいたので、小家族ではあるが家具も結構あって、その引っ越しも目前に迫っていた。同じ研究室の野本明男さんをはじめ、元気のよい後輩達が、トラックを借りて三島まで「引っ越しを手伝う」と言ってくれてーーーこれは心強かった。現在は、プロの引っ越し屋が万事やってくれるが、昔の引っ越しは、みな、こんな具合だったのである。

  一方、これから遺伝研で始める研究の中身については、蚕に感染するウイルスのRNA遺伝子の末端構造について研究することになっていて、これについては、上司の三浦謹一郎先生との打ち合わせがすでに済んでいた。研究室の方は、名古屋大学理学部の准教授だった三浦先生が部長として三島へ赴任し、大学院博士課程を終えたばかりの私が研究員として東京から来て、遺伝研で合流し、二人で、新しい分子遺伝部をはじめるということになっていて、このことの方が大変そうで心配だった。少ない予算の中から、実験台や、冷蔵庫や実験機器を購入し、研究室をセットアップして、そこへ試験管やピペットを含め、実験に必要な試薬類など、こまごましたものを、借用して調達しなければならず、経験したことのない研究室構築のため、頭の中はもう一杯だった。つまり、二人の子供を持つ29歳の青年が、新しい研究テーマのため新任地へ移り、部長1人、研究員1人で新しい研究部を始めるというケースだから、部長も大変だが、研究員も下働きで大変だったのである。

  まず、家族が住む場所を探さねばならないが、事前に不動産屋をあたり、研究所へ歩いて通える谷田に、借家を一軒見つけてきていたので、これは一件、(まさに1軒)落着だった。私の身分は国家公務員となるから、公務員宿舎があっても よさそうなものだが、当時の遺伝研では、官舎は新任の研究員には用意されてなかったから、研究所の近くへ借家を探さねばならなかったのだ。遺伝子の研究をやりたいので「富山へ帰って古市薬店を継ぐのは―――しばらく待ってね」―――と、祖母と二人暮らしの母親を説得して、郷里を出てきた以上―――苦労は―――「覚悟の上」ではあったが、この時ばかりは、貯金もなく、それまでは、妻が薬剤師として家計を支えてくれ、私の日本育英会からの奨学金との合算で暮らす貧乏学徒だったから、1970年の3月に降りかかってきたこれらの難題は、実際、大問題だった。その頃、千葉の団地では、妻は「奥様は、お子さんお二人と、夜遅く帰る書生さん一人を抱えて、大変ですね」と言われていたそうだったのである。

  さて、東海道線の夜行列車では、すでに新幹線は開通していたが、夜のうちに移動して、本郷の東大研究室へ朝のうちに入り、片付けをするために、わざと夜行列車を選んだのであり、家族を預かってもらうために出かけた岡山県山間部の家内の実家からの帰京だった。先に述べた数々のストレスを抱え、縷々考えることもあり、タバコも3服ほども吸ったであろうかーーーかの青年も、歌を辞めて、客室へ戻ろうとしていた。

「たくさん歌っていたね」―――と、わたしは切り出した。

「ええ、明日、埼玉で、勝ちぬき全日本歌謡選手権のオーディションがあるのでーーー」

笑顔が優しい青年で、私よりは6~7歳は若いと思われた。

「何曲も歌うことになるかもしれないのでーーー」と彼は続けた。

「へえー、じゃあ、プロの歌手を目指しているんだな。がんばってね」

「はい、ありがとうございます」

「僕は、今月いっぱい、まだ大学院生で、研究者の卵だが、やがてプロの研究者になっていい仕事をしたいと思っているんだ」。―――「プロの研究者」なんて言葉はないが、 彼のいう「プロの歌手」に引かれて、言ってしまった。

「なんの研究ですか」と彼は聞いた。

「ウイルス遺伝子の研究なんだ」。

「へー、むつかしそうですねーーー」。

「うん、そうなんだ」

  将来へ向けて、大きなストレスを抱えた若者が期せずして東海道線の夜行列車のデッキで出会ったのであるー――若者特有の、多分に無責任で楽観的な、淡い雰囲気の話が続き、

「お互い、頑張ろうね」で、二人は別れた。

  彼が先に客室へもどり、私はタバコをもう一服吸って客室へ戻った。さすが、歌手を目指すだけに、彼はタバコを吸わなかった。客車のどこへ、彼が戻ったのかは判らなかったし、列車が東京へ着いた後も、彼と会うことはなかった。

 

国立遺伝学研究所:蚕に感染するウイルスの大量調製

  そして、それから16~17年の年月が流れた。その間、私は遺伝研での4年間の研究を終え、その後、留学した米国ニュージャージー州のロシュ分子生物学研究所での研究も10年を数え、キャップ構造の発見では、世界的にも知られる研究者になっていた。もう、プロの研究者だ――と言ってもよかった。

  歌手の卵の青年と出会ってから、三浦先生とスタートした研究からは、蚕の中腸に感染するCPVウイルス(Cytoplamic Polyhedrosis Virus)のメッセンジャーRNA(以後mRNA)の5‘末端にメチル化された2’-O-methyl Adenosineが見つかり、これがその後のキャップ発見の源泉となった(図1&2)。

  遺伝研での最初の年は主にラボの設営で忙しかったが、2年目の春からは、いよいよ、CPVの大量調製に取りかかった。蚕は桑の葉を食べるので、春から夏が、いわば農繁期である。5令期の蚕へ一頭ずつ(蚕は頭と数える)その腹部へ希釈したウイルス液を注射し、ウイルスが腸の部分へ感染拡大するまでの4~5日間を、桑の葉を食べさせながら待つのである。6畳間ほどの飼育室で数千頭の蚕が新しい桑の葉を元気よく食べ始める時、静寂の中にサワサワという音はシンフォニーの弦楽器を聞くようにも思えた。当時、伊豆半島では養蚕業をやっている農家が残っていて、農家から、筵の上に広げられた数万頭の蚕を購入することが出来た。ある時など、伊豆長岡農協から10万頭に近い多数の蚕を仕入れたこともあった。幸い、遺伝研には桑畑があったので、多数の蚕を保持するために、北大(薬)大学院生の下遠野邦忠さん(のち京都大ウイルス研所長)と二人で桑の小枝を摘み、浅い段ボール中に飼っている蚕へ与えた。CPVウイルスに感染した蚕は、最初は猛烈な勢いで桑を食べるが、4~5日で食欲がなくなり、下痢を起こし、開腹して腸の具合を調べると、白い多角体結晶を含む細胞がびっしり詰まって凝集する(図1)。目的とするウイルスはその多角体の中に詰まっているのであるが、ウイルスを精製するには、まず、多角体を単離するところから始まる。多角体自身は、ポリへドリンという分子量2万足らずのタンパクでできていて、それ自体で容易に結晶化する興味深いタンパクである。     

  そのような病気の蚕へ1頭ずつ尾部からハサミを入れて、中腸部分をピンセットでつまみ出しペトリ皿へ集めるのである。そのような作業を数万回送り返して感染組織を集めた。この作業を、朝から夕まで、5人ほどでムッツリ黙ってー――時にはラジオを聞きながらー――すすめるのである。根気の要る仕事だったが、ひと夏が過ぎるころには500ccほどのプラスチックの瓶が5本ほども収穫することが出来て、凍結保存することができた。この操作は、原始的で従来のウイルス学からは考えられないが、以下に述べるように精製したウイルスが大量にとれたため、私の遺伝子RNA末端や下遠野さんのRNAポリメラーゼに関する生化学的研究に大いに役立ち、これなくして、キャップの発見や、ひいては、スプライシングの発見は10年以上は遅れたと予想できる。 

 

図1. 蚕多角体病ウイルスの精製

A:CPVに感染した蚕と非感染蚕、B:感染した蚕の中腸細胞、C:精製したCPVウイルスの懸濁液

 

深夜のウイルス研究

  さて、下遠野さんと私は、昼間の作業だけで終わるわけにはゆかなかった。我々二人は、夕食後、ラボへ戻り、ウイルスの精製に取りかかった。まず、ホモゲナイザーで中腸を細切・摩砕し、高速遠心を繰り返し、水に溶けるものは全て上清へ取り除いて捨てる。そんな摩砕・遠心分離を何度も繰り返すうちに、白い多角体の沈殿物が遠心管の底に見えてくる。多角体はアルカリ性の環境で結晶が壊れて中のウイルスが飛び出しー――天然の腸溶性剤になっているのでー――遠心分離により取り出した多角体を重炭酸バッファーに懸濁すると、多角体は溶けて消失し、フリーのウイルスが溶液中へ飛び出す。

  フリーになったウイルスは、超遠心分離にかけて沈殿させ単離する。超遠心で得られたウイルスのペレットを、中性のバッファーに懸濁すると、図1C に示すような美しいウイルス懸濁液が得られる。人や動物に感染しない昆虫ウイルスなので、このように超多量のウイルスが“見える”ほどに採取できるのであって他のウイルスではあり得ない。

  懸濁しているウイルス粒子の中には、2本鎖RNAが10種10本封入されていて、筆者の興味はその末端構造であるから、ウイルス粒子からRNA遺伝子を取り出し、さらにRNAをMAK(メチル化アルブミン)カラムクロマトグラフィーとDEAEセルロースカラムクロマトグラフィーにより更に純化した。この理由は、何度かRNA末端につい分析するうちに、通常のRNA以外に、不思議な微量の構造体(NNM:nonnucleosidicmaterial)がRNAに付随して放射化ラベルされることに気が付いていたからであった。結局、納得行くまでRNAを純化したことが良かった―――後に、NNMがRNAの5'末端から外へはみ出したキャップ構造であることが判るのである。こんな作業は、夜遅くまで続いた。研究室は1階にあり、新幹線のトンネルの上にあるらしく、11時半を過ぎての夜半の東京行きの最終特急列車のシュツ・シュツという音が静まった床下から響いてきた。これを合図に下遠野さんとは、「さあ、今日はこれで終わろうか」と声を掛け合うのであった。

こんな、他のウイルス系では考えもつかない研究戦略が、キャップ発見の大成功につながった。

その後、筆者は米国へ留学して、紆余曲折はあったが、以下の重要発見が続いた。

(1)mRNAの転写・合成がメチル化を伴って起こること(図2

(2)mRNAの頭には、キャップと名付けた奇妙な構造 m7GpppAm- が付いていること、

(3)キャップは有核系生物のmRNAに普遍的であること

(4)mRNAを安定化し、タンパク合成には必須であること、(mRNAワクチンに不可欠な理由)

(5)キャップの生成には4種類の酵素による4段階の反応が必要なこと

など、重要な結論が、日米の研究から生まれて、それらは世界中で確認され、教科書にも載るようになっていた。

 

図2.蚕CPVウイルスmRNAの転写開始とメチル化とキャップ構造の原型

 

コロナmRNAワクチンの頭に付けられたキャップ構造

  実際、昨今のmRNAワクチンには、これらの1970年代に解明された知識がつめこまれ、ワクチンの主成分であるRNAの5'末端には、ファイザーワクチンもモデルナワクチンもキャップが付けられている。

  さて、キャップ構造を発表した1975年以降は、その前年からの私の米国留学と重なり、ロシュ分子生物学研究所は、世界的に広がったキャップ研究の競争の真っただ中に置かれ、キャップ発見者としての私は、火付け役の中心人物として、またグループのリーダーとして、一刻の研究停止も許されない状況になってしまった。そんなことで、三浦先生へは、この状況や心情を綴った手紙を送り、遺伝研を退職させて頂いた。「今やらねば」ーーーとおもう心が強かったのである。研究を継続するために、米国永住権をとり、パーティーも開ける家も購入し、しばらくは日本へ帰れないと覚悟を決めた。母には、「もう少ししたら帰るからね」とは伝えていたが、米国の生活にも慣れ、3人になっていた子供達も現地校へ通うようになり、自分自身は研究まっしぐらの中、母への約束はウソになりそうにも思えた。ただ、母と祖母が元気でいてくれることだけが頼りであり、毎月の手紙は欠かさなかった。そんな中でも、遠い親戚の中に、愛人を作って駆け落ちして音信不通になった豪傑がいて、そのことから、「あの人に比べれば、泰宏さんは、研究で一生懸命やっていて帰れないんだから、いいんじゃないの。もっとやらせたらーーー」などと、妙な言い方で、母を慰めてくれる太っ腹の女性達がいて―――これは嬉しかった。

  滞米も10年近くになったころ、キャップの仕事も発表論文も7~80報を超え、もうやることはなくなったように思えはじめた。ポスドクでやってきて、古市・Shatkin塾で、いい仕事をして独立していったナフムSonenberg(キャップ結合タンパクeIF4Eの発見者)やマリリンKozak(mRNA上の開始コドンを決めるコザック・ルールの提唱者)からのその後の活躍の朗報を喜ぶだけの、老境に入ってきたように思い始めた。

  「これではいけない、ジャンルも、場所も変えて、新しいことに挑戦しなければ」と思い始めた頃、スイス・バーゼルのロシュ本社から、鎌倉にあるロシュ研究所に遺伝子工学の施設を作るので、分子遺伝部長を作るため「行ってくれないか」というオファーがあった。ポスドクも大学院学生も連れて帰国しても良いという破格の待遇だったので、それを受けて鎌倉へ帰国することにした。長らく待っていてくれた母や祖母は、もちろん、このニュースを喜んでくれた。事前にシャトキンに相談したところ、彼もまた、ラトガース大学やNew Jersey州や製薬大手から支援を受けて、ラトガース大学の構内にストレプトマイシンの発見で有名なワクスマン研究所と並んで立派なCABM研究所を作ってキャップの研究を続けることにするというので、彼を一人にすることへの憂いはなかった―――彼もまた、新しいことに挑戦したいようであった。

 

藤沢市民会館の「五木ひろしショウ」

  さて、話が長くなったが、藤沢市民会館の「五木ひろしショウ」である。

1986年頃、家内と一緒に「五木ひろしショウ」へ出かけた。席は、2階席の最前列で、持っていった大きな双眼鏡で五木ひろしを見たり、歌を聞いて、充分に楽しんでいた。そのうち、―――休憩時間に―――会場に入る前に渡された「紹介パンフレット」を読む機会があった。―――そして、そのパンフレットを読むうちに、のちに、五木ひろしになる若い歌手三谷謙の、最大のキッカケが、1970年3月7日に埼玉で開かれた読売テレビ制作のオーディション番組「全日本歌謡選手権」で10週連続・勝切り優勝をとげたことにあったことを知った。その時、突然、あの東海道線の夜行列車のデッキの様子がよみがえった。「ああ、あの青年が、埼玉で優勝したんだ!」と思って感動した。

  双眼鏡を通して見る、五木ひろしは、確かに、あの時の青年のような風貌に思われたー――優しい表情が印象的だったのだ。パンフレットをつぶさに見ると、五木ひろしは福井県出身である。彼が故郷の実家から上京して、埼玉県へ行こうとすると、大阪あるいは京都へ出て、私と同じ東海道線の夜行列車に乗ったと想像できる。「そうだ、あの時の青年が、五木ひろしになってプロの歌手になったのだ」―――と、私は、嬉しかった。この仮説は、間違っている可能性もあるが、この推理を藤沢市民会館で、隣に座っていた家内に説明して、理解させるには、相当の時間と努力がいったことは間違いない。

 

おわりに

  「で、―――それからどうしたって?」―――「えっ、それから、何もない」。研究者の私と、五木さんとの間に、何もある筈はない。時折、歌っている姿をテレビで見るくらいだ。「細雪」とか「長良川旅情」など、その後の彼のヒット曲は、円熟味が増してとてもよい。「千曲川などは筆者がカラオケで挑戦してきた難しい曲の一つで、親しみを覚えている。―――長い人生の糸繰りの中で、思わぬ人と、2本の糸が交差して、片方の記憶にしっかり残ることもあるのだ。そう、あの夜汽車のデッキでの邂逅から、まもなく二人は幸運のヒットに恵まれたとしか思えない。彼は「横浜たそがれ」でヒットを飛ばし、私は、あの夜からの2年間のうちにキャップを発見し、その発見が最近のCovid-19でmRNAワクチンの不可欠な成分として活躍しー――間接的ではあるがー――十数億人の人をコロナ感染症から救うことになった。そうだ、あの夜の彼との会話に出てきた「プロの研究者になる」は、彼との「プロの歌手になる」の約束と共に、「果たされた」と言ってよいだろう。

  昨年12月24日には、推薦して下さる方がいて、老生は、日本医療研究開発大賞・文部科学大臣賞を頂くことになった。 もし、あの折の青年が五木ひろしさんであれば、もしお会いすることがあれば、「ああ、あの後ね、色々あってね。mRNAワクチンのもとをつくったしー――ワクチンうったでしょう?―――、賞ももらったしで、世界に知られるプロの研究者になったんだよ」なんて気楽に言えるかな、などと思っている。

<了>

 

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