<走馬灯の逆廻しエッセイ> 第11話 「一品目の新薬から3.4兆円評価の製薬会社への躍進」

古市 泰宏

創薬研究:Clozel博士の実験ノートから

1985年、筆者はキャップの研究から離れ、帰国して鎌倉のロシュ研究所で創薬研究をはじめた。きっかけは、スイス・ロシュのClozel博士の実験ノートからだった。第9話のPCRで紹介したロシュ研究トップのドレーブス氏(Dr. Drews)が彼女の実験ノートのコピーを私に見せたのである。そこには、内皮細胞の培養液中には、血管を攣縮する(ぎゅっと引き締める)活性を持つ物質が出ているというデータが示されていた。血管が攣縮すると内容積が減るから、血圧が上がるのである。実験ノートからは、その物質は、ペプチド性の小さな化合物であることが読みとれた。

ドレーブスは言った「Closelの専門は薬理で、グループは小さい。ロシュでは30名ほどのグループでなければプロジェクトとして予算をつけられない。分子生物学の君のグループと薬理学のClozelのグループを合わせれば良いサイズのグループになる。未知の部分が多いが、やってみないか?」。――ということは、日本とスイスのグループで(ロシュの歴史で初めての国際連携チームで)、血圧を調節する新規のメカニズムを探り、薬を探さないかということである。私は、創薬のプロジェクトは初めてであったが、このプロジェクトは面白いと思った。即受けた。Clozelの発見のきっかけが素朴でとてもいい。その発見を血圧を下げる薬の発見につなげたいと思った。

米国からの帰国の際に、新しい研究部(分子遺伝部)を創ってもらったり、外国人ポスドク2名に加え大学院生も連れ帰ったり、いろいろ我儘を聞いてもらったロッシュには、良いヒットを飛ばして創薬で恩返したいという気持ちも強かった。そして、このドレーブスによる合同チームは成功だったように思う。後年、紆余曲折はあったが、Clozelはこの発見から、粘り強く肺高血圧症の特効薬の開発研究をすすめ、多くの患者さんを救うことになる。やがて彼女は、ロシュからスピンアウトしてアクテリオン社を創業し、副社長として、プライベートジェット機で世界を飛び回るFlying Scientist “Madam Clozel”となるのであるが、これは得難い懐かしい記憶でもあり、紹介したい。

筑波大医の大学院生柳沢正史博士らによるエンドセリンの発見

そんなことで、私は、バーゼルへ頻繁に通うようになった。Clozel博士はフランス人で、名前をMartine Clozelという。Martineと書くと男性のマーチンと間違えそうだが、女性である。だから、私は彼女をマルチーナと呼んだが、マルチーナは活発で、気が強い、テニスも上手だ。その当時、私もテニスをやっていたので、その点でも二人は気が合った。さて、バーゼルと鎌倉の双方で研究スタッフをリクルートしたりしているうちに、1988年、驚きの新発見がNature誌に発表された。筑波大医学系大学院学生の柳沢正史博士(現テキサス大教授)らによるエンドセリンの発見である75。そこでは、エンドセリン(以後ETと略す)は21個のアミノ酸からなるペプチドであり、強力な血管収縮作用を持つことが示されていた。何ということ、マルチーナの実験ノートに記載されていた正体不明の物質はETだったのである。そして、柳沢博士らの研究から、ETにはアミノ酸組成の異なるET-1,-2,-3の3種のサブタイプがあることがわかった。

さて、これでリガンドとしてのETが判ったわけだが、次にはETと結合するレセプター(受容体)の問題が残った。リガンドが3種類あるからには、受容体も複数個あると思われた。化合物スクリーニングの方は、125Iで標識した放射性のETペプチドが作れるようになったので、血管平滑筋細胞上の(まだ未知の)受容体へ、ET-1が結合する際に阻害する化合物(アンタゴニスト)のスクリーニングが加速された。運よく、かなり早い時点で、ロシュ社が以前合成したことのあるスルフォンアミド系化合物ライブラリーの中から、いくつかのヒット化合物が、――例えばRo46-2005が――ETアンタゴニスト候補として見つかった。アンタゴニストとは、リガンドと拮抗して、リガンドが受容体への結合するのを阻害する化合物である。

エンドセリンレセプターの発見  

一方、ETと結合する受容体を探索する研究競争が世界中でスタートした。受容体が血管を構成する内皮細胞や血管平滑筋細胞の膜表面にあるタンパク質であることが判っていたので、我々も近くの病院から胎盤を分けてもらい、そこからETと結合する受容体・タンパクを精製・同定するチームと、mRNAをcDNAへ変えて、発現クローニング(Expression Cloning)で、受容体遺伝子を探す二つのチームを作って、クローニング競争に加わった。しかし、ほどなく、京都大グループ76がET-1と強く結合するウシETA受容体を、筑波大グループ77が、3種のリガンドに同じように結合するラットETB受容体を発現クローニングにより明らかにした。ET受容体は、Gタンパク結合型・7回膜貫通タンパクであった。実際、この二つのグループの活躍は素晴らしかった。なにしろNature誌の同じ号に“back to back”で、ET受容体を解明する論文を載せたのだから、日本の研究レベルも大したものである。ドレ-ブスも、彼のアドバイザーであるワイスマン博士も、これには大いに感心していた。日本人による、日本からの研究から、エンドセリン・システムは血圧制御をつかさどる非常に重要なシステムであることが良くわかり、世界へ発信された。マルチーナと我々は、クローニング競争に敗れ、悔しい思いをしたわけだが、マルチーナは強気だった。「いいのよ、私達は。もう化合物を持っているんだからーー」。それは、そうだった。我々の目的は、基礎研究ではなく、薬を作ることなのだから。

リード化合物、ボセンタンの発見へ

さて、2種類のエンドセリン受容体ETAとETBは、学術的には面白いが、創薬には面倒であった。一方で、受容体アンタゴニストの候補化合物は得られたが、一体どちらのレセプターに良く働くようにすればよいのか不明である。しかし、二種の受容体の各臓器での発現が明らかになり、状況がよくわかってきた。ETAとETBはともに重要であるが、肺動脈の血圧などを調節するには、血管平滑筋細胞上でETAを阻害する化合物が良く、それでいて、細胞増殖作用を持つETBへも多少は働く化合物が望ましい。その点、Ro46-2005はETBへの結合が弱すぎるので化学修飾による最適化が必要だった。そこで、我々は、京都大と筑波大グループのデータを参考にして、ヒトのET受容体ETAとETB遺伝子をクローニングし、遺伝子工学的にバキュロウイルスのシステムで純粋なETAとETB 受容体タンパクを作り、マルチーナの研究室へ送った78,79

マルチーナの研究室では、二つの受容体を使い、Ro46-2005からスタートして合成した誘導体の中から理想的な結合比を持つリード化合物Ro47-0203を選出することに成功した。さらに、薬理学的な実験を重ね、最終的に、この化合物で先へ進めることにした。この化合物には、のちに伝説ともなる、Bosentan(ボセンタン)というニックネームが付けられた。

<ちょっと脱線>

「新しい学問は、新しいデザインの建物の中でなければ芽生えない」

ロシュの研究トップのドレーブスは、不思議な経営者だった。彼はオーストリア人で、サンド製薬からロシュへリクルートされ、ロシュの研究全体を統括することになった。第9話で紹介したように、彼の目の付け所と決断力は素晴らしく、PCR権利の取得、ジェネンテク社の買収や、2度にわたる日本での国際創薬シンポジューム開催など、“正解だったな”と思う決断が多い。彼は、「今はもう、分子生物の時代ではない、ゲノムの時代である」として、私の古巣でもあり、世界的に有名になった米国のロシュ分子生物学研究所を閉鎖して、ロシュゲノム研究所(仮名)を新設し、米国西海岸へ移すアイデアを進めていた。彼の考えでは、研究所の環境が大事で、新しいゲノム研究はカリフォルニアが良く、大学の近くにあることが望ましい。そこで、筆者は彼の意を受け、Stanford 大学敷地内にあるSyntexという(買収を進めていた)製薬会社の研究所を見に出かけた。

近くには、上代先生や新井賢一さんがいるDNAX研究所があるので、この旅は実り多かった。ドレーブスへは「Syntexの研究所の建物は古い,ただスタンフォード大の敷地は申し分ない」と報告した。すると、彼は言った、「新しい学問は、新しい建物の中でなければ芽生えない」。新研究所は新所長の意向のデザインで「建て替えよう」ということであった。新研究所は、大学と企業が連携する形で進めるべきである、というのが彼の持論であり、実際その方向で事態は進んでいった。数年後、予定どおり、米国東部にあった分子生物学研究所は閉鎖されたが、スタンフォード大敷地内の新デザイン建築構想は、大学との折り合いが停滞し、その間に、ドレーブスは社内で失脚し、新しいゲノム研究所構想は途絶えてしまった。そんなことで、ドレーブスは新風をロシュに吹き込むことに成功したが、最終的には、足元をすくわれて失脚してしまった。まるで織田信長のようなセンスと強い決断力の持ち主だったが、似たような結末を辿ることになってしまったのが残念である。ロシュ引退後は、EU経済圏で、ベンチャーキャピタルとして活躍されていると聞いたが、お元気であれば、お会いして思い出話をしたいものである。

分子生物学技術の紹介

PCR技術もそうであるが、ドレーブスのオープンイノベーションのスピリッツもあって、私は、国際シンポジュームの開催や、国内への創薬技術の紹介を進めたが、以下はその数例である。

(i)Max Summers の発明になるバキュロウイルス・システムの紹介

この時代、多量のタンパク質を大腸菌の中で作ることはできたが、大きな分子量のタンパクを活性ある形で作ることは難しかった。筆者は、テキサス大のウイルス学者のMax Summers博士から、彼が1970年代に発明したバキュロ・ウイルスシステム(昆虫細胞の中でバキュロウイルスベクターを使ってタンパクを作らせる技術)80を教わっていたが、この技術は受容体タンパクや酵素を活性のある形で作ることが出来た。Maxは、荒々しく見える気性で、怖がられる男だったが、私には優しかった。共に、蚕に感染するウイルスを研究する間柄だったから、話が合ったのかもしれない。この技術は日本の創薬技術のために必用であると思ったので、同僚の宮本力博士と詳細なプロトコルを「蛋白質・核酸・酵素」で紹介した81.この技術はまた、膜結合型のタンパクであれば、組換えタンパクを発現中の細胞を、“生きているままに使って”、リガンド結合アッセイができる。しかも一細胞あたり10万個以上の受容体分子などを細胞表面に並べることができるので、鋭敏なアッセイが出来るので便利であった82,83

(ii)6x Hisタグ付きの、組換えタンパクの作成技術の紹介

大腸菌やバキュロシステムにより遺伝子工学的に産生させた組換えタンパクを活性ある状態で抽出し精製する技術として、ロシュ社内で使われていた便利な技術があった。

あらかじめ蛋白質のN末端やC末端に6個のヒスチジン(His)をつけておき、この6x Hisをタグとして, 緩和な中性pH条件下で、ニッケルキレート・レジンカラムに吸着させ、カラムをよく洗浄した後、目的とする6x Hisをつけたタンパクをヒスチジン溶液、あるいはEDTA溶液により溶出するという、タンパク精製の方法である。現在ではお馴染みの、技術になっていると思うが、最初は、先に述べたETAとETBレせプター・タンパクの作成に使われ、ボセンタンの選抜に使われたという輝かしい実績を持つ。

Clozelらによるアクテリオン社の創立

1991年、これまでボセンタンを育ててきた研究者たち全員がバーゼル・ロシュ本社の大会議室に集り、研究データを発表して、血圧降下薬を目指した医薬品開発へ向かうことを決意する記念する日があった。当然、私も日本から駆けつけた。丸一日かけての議論の結果、ボセンタンをヒト臨床試験へ向けて開発を進めることを、上部の役員会へ上奏することに決まった。これはチームにとって、すこぶる嬉しいことであり、(スイス風の喜び方だが)全員が机を割れんばかりに叩いて祝福した。比較的短期間に、順調に、このステージにまで来れたのは、「ボセンタンが運のいい化合物だから」と言わねばならないが、社内的には、ロシュ内で初の国際連携が成功したことも、好意的に支援されたもう一つの理由だったかもしれない。マルチーナや彼女の研究パートナーのウオルター博士(Walter Fishli)は共に薬理学の専門家であるから、ボセンタンに付き添って臨床開発へ進むことになったが、鎌倉の我々は、ここでボセンタンとはお別れである。

アクテリオン社の設立

さて、その後のボセンタンであるが、順調に臨床試験フェーズ1を進み、投与量などを決めるフェーズ2へ入った。しかし、ここで予期せぬことが起り、ボセンタンの運命は変わるのである。いや、マルチーナやウオルターの運命が変わったというべきなのかもしれない。それは、欧州内で行われた臨床試験中に、多量のボセンタンを投与されていたボランティアに死亡事例がでて、これを重く見たロシュは、ボセンタンの医薬品開発を中止してしまうのである。

これ以前に、このプロジェクトを離れていた我々はともかく、期待の化合物ボセンタンに付き添っていたマルチーナと彼女のチームの落胆は如何ばかりであったろうか。しかしそこはマルチーナである。1997年、彼女の研究チームは、ロシュをスピンオフし、夫君のClozel博士(やはり薬理研究者)を加えて新しいベンチャーを立ち上げて、ボセンタンのライセンスをロシュから受け、肺高血圧症という難病に対するオーファンドラッグ治療薬として再挑戦したのである。ベンチャーの名前をアクテリオン社という。アクテリオンはマルチーナが副社長で、社長は夫君のClozel博士である、ウオルターは研究担当の重役であったろうか。古くなってしまったが、筆者へ挨拶代わりに送られてきた「アクテリオンの創業者」紹介のパンフレットの写真を示す(写真1)。

(写真1:アクテリオン創立時のマルチーナ(中央)とウオルター(右)、バックに若い研究者)

オーファンドラッグへの挑戦

肺高血圧症は苦しい症状の病気で、症状を軽減する治療薬がない難病である。患者の肺では、ETA受容体が高発現し、ET-1により肺動脈が局所的に高血圧になっているこの病気に対して、幸いなことに、ボセンタンは、オーファンドラッグとして肺高血圧症治療薬として認可され、見込みどおり、よく効いたのである。筆者は、血圧というのは全身性のものであるとばかり思っていたので大変驚いた。朗報を伝えるマルチーナからのメール(2002年)には、肺高血圧症の患者さんからアクテリオンへ寄せられた感謝状のコピーが付されていた。そう、「ボセンタンは、よみがえって、お役に立った」のである、我々も嬉しかった。

ボセンタンという化合物名は、新しい医薬品名Tracreer (日本名トラクリア)をもらい、現在では世界中で使われるようになった。これまで、大手の製薬会社は、患者数が少ない分野の医薬品について、売り上げ額が少ないことから、開発を避けてきた傾向がある。しかし、アクテリオンはこのジンクスを最初に破って、オーファンドラッグで成功した製薬会社となった。患者数は少なくても、競合薬品が少なく、高い薬価で、生涯服用し続けてくれる患者がいる医薬品は、安定して利益率が高いのである。アクテリオンは販売を独自で行う戦略をとり、世界中に子会社のアクテリオン・ファーマシューティカルズを作り、各国の医療機関へTracreerを供給している。研究所もバーゼル以外に米国西海岸に作り、後継品を創ったりしながら、会社自身も大きく育ち、社員も増え、新医薬品開発のパイプラインには次の医薬品候補が多々詰まっているとのことである。マルチーナが自家用ジェットで飛び廻らねばならないのは当然のことである。

あとがき

1品目の新薬発見から製薬ベンチャーとして大成功を収めることになったこの話は、研究開発医薬品業界のアメリカンドリームのようなものである。薬の都と呼ばれるスイス・バーゼルでは、今や、アクテリオンはノバルティスやロシュに次ぐ第3の新薬メーカーとして有名であるといってよい。このことは、真に役立つ医薬品であればたとえ1品目の成功でもよく、事業戦略を誤らなければ、小さなベンチャーも、世界的な企業へ躍進できるということの証でもある。今後、若い日本人研究者にも、こんな活躍を期待したい。

アクテリオンは現在、世界に約20社の子会社を持ち、本邦でも東京にActelion Pharmaceuticals Japan がある。昨年の経済関連誌のニュース(昨年1月27日)から知ったことであるが、Actelion社は、時価総額が3.4兆円で買収され、米国ジョンソン&ジョンソンの傘下に入ったとのことであり、その大化け振りには驚くばかりである。本邦の製薬会社の時価総額と比べると、一体、どのあたりにランクされるのであろうか。他人事ながら興味深い。数年前、筆者がバーゼルのアクテリオン本社を訪問した時には、マルチーナは有名イタリア人設計になる素晴らしい研究所・センターを嬉しそうに案内してくれた。多くの若い研究者達に“昔の、Bosentanの発見時の協力者よ”と紹介して回ってくれたのが懐かしい。秘書達やスタッフは、彼女を“マダムClozel”と敬称で呼んでいた。先に紹介したマリリンといい、ここで紹介したマルチーナといい、私には、素晴らしい発見をする女性と出会う運があるようである。


(写真2:アクテリオン研究センター/バーゼル;この新しいデザインの研究所から新しい発見は出るだろうか、期待したい)

あとがき(続)

より最近のことであるがーー、昨年(2017年秋)のメール交換から、マルチーナが大企業の傘下に入ったアクテリオンからさらに、再独立して、夫君とイドルシア(Idorsia)という別の新会社を作ったことを知って驚いた。自分で開発したいEarly phaseの化合物があるので、大企業からの指図なしにやりたいのだという。そのように、マルチーナは、強い、素晴らしい女性である。筆者も、"老生"などと言って、のんびり老いてはいられないような気がするーー元気をもらうとか、勇気をもらうというのは、こういうことであろうか。

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