蚕ウイルスのポリへドリン蛋白
2本鎖RNAウイルス遺伝子のDNAクローニングを発表してから、これらのウイルス遺伝子の働きに興味があるポスドクが何人も来てくれて、キャップ以外にも、研究の輪が広がった。新しい発見もあった。この稿で紹介するのはカナダ・モントリオールからやってきたマックス (Massimiran Arella) と、オーストラリアから来たマイク (Mike Richardson) の発見と、痛快なエピソードである。
マックスはイタリア系カナダ人。陽気で、楽天的、彼の周りには笑い声が絶えなかった。彼は、CPV (細胞質多核体病ウイルス) という蚕の中腸細胞に感染するウイルスに興味があり、このウイルスが感染細胞中で最も多く発現する細胞質多核体 (ポリへドリン：Polyhedrin) というタンパクをコードする遺伝子の配列を解析するところから始めた。筆者も、CPVは、S-アデノシルメチオニンにより、メッセンジャーRNA合成が始まり、RNAはメチル化されていることやキャップの発見につながった思い出の多いウイルスである。色んな事が知りたかったが、特に、10本の二本鎖RNA遺伝子が過不足なく、ウイルス粒子中に積み込まれる現象が不思議で、―――多分、末端のRNA配列にこの謎を解く鍵があるのではないかと考えていた。
一方、ポリへドリンも魅力的なタンパクである。集合して大きな4角形あるいは6角形のポリへドラと呼ばれる結晶を作る (写真1A)。ポリへドラの結晶はどんどん大きくなり、通常の顕微鏡でも見えるようになる。このため感染細胞中に、大きなサイコロ状の白い結晶がたまり、腸は全体として白く見える (写真1C)。この堅固なセメントで作ったトーチカのような構造が、その中にウイルスを貯蔵する (写真1B)。感染が進み、中腸細胞が死に、感染した昆虫の幼虫が死んでも、ウイルスはポリへドラに守られ、地中で、あるいは枯れ葉の下で、冬を越すという巧妙な仕組みで，このウイルスも進化の道を歩み、自然界に永く存在してきたようである。ポリへドラが冬を越し、春になって、新しく生まれた蚕の幼虫が桑の葉を食べる時、もし桑の葉についていたら中腸まで運ばれ、―――腸内の弱アルカリ性の環境では溶けて、閉じ込められていたウイルスが飛び出し、新たな感染が始まるという、サイクルになっている。
写真1：A；蚕細胞へCPVを感染させたときにできるポリへドラ、B；ウイルス、C；1、2は正常の蚕 (5令時)。3、4はCPVが感染した蚕 (5令時)。
おカイコ様とCPV
19世紀のフランスで、このCPVウイルスと、もう一つNPVという、やはりポリへドラを作るウイルスの蔓延のために、伝統的な養蚕業が大打撃を受け、絹産業は壊滅寸前にまでに至ったことがある。―――これを救ったのが、明治維新前夜の日本の養蚕技術だった。江戸期を通して日本の農家が築いた養蚕システムと、健全な蚕卵シート (蚕の卵数十個が、1枚の紙の上に産み付けられていて、トランプのカードのようになっていて、これが貴重な商品となっていた) により、フランスの絹産業が救われたという歴史がある。―――これについて、もう一言加えるなら、日本の近代化は、この蚕卵シートと絹生糸によってなされたと言ってよい。その当時の日本で、蚕卵シート (蚕種紙) と生糸は、外貨を稼ぐ、無二の輸出品であり、そこで得た金で、外国人技師や教師を高給で招聘したり、軍艦を購入して国防に備えたり、鉄道を敷いて汽車を走らせたりできたのである。
夏目漱石を始め、若い学卒が、海外へ官費留学できたのも、日本の農家が、健康な蚕を大事に飼い続けて来たことによるものと、筆者は評価している。こんなことがあるので、現代の農村でも“おカイコ様”という言葉が生きている。蚕に尊敬の意味を込めて、“お”と“様”が付いているのである。筆者が思うに、皮肉なことだが、この裏には、外国の蚕がウイルスにやられたというーーー余り、喧伝されてない背景があり、ーーーそのために日本の健康な蚕が産み付けた種紙に価値がでて、引っ張り凧だったのであろう。
―――そう思うと、フランスには悪いが、日本では、CPVへも、NPCへも、“お”を付けねばなるまい。筆者にとっては、CPVは「キャップ発見のキッカケをくれたウイルス」であるから、“お”だけではとても済まない。“おお”をつけて、「おおCPV」と感謝しなければならないと思っている。
研究室にポスドクや客員研究員が増えた
キャップの研究に加えて、2本鎖RNAウイルスのクローニングの成功により、Shatkin研究室とFuruichi研究室に世界中から研究者の参加が増えた。米国はもとより、日本、台湾、中國、ニュージーランド、オーストラリア、イタリアなど国際色豊かになり、自分の研究に専念するというよりは、「研究者のマネージャー」になったようだった。サイエンスは、研究者やその配偶者が健康・ハッピーでなければーーーなかなかうまくゆかない。博士課程の大学院生を連れてきたカナダ・ケベック大助教のマックスのようなケースもあった。
マックスの発見
そのマックスだが、CPVの、最も短い第10番目の分節RNA遺伝子に取り組んで、第23話で紹介したDNAクロー二ング技術でcDNAを得て、古典的なMaxam Gilbert 法により全塩基配列を決定した。そして、そこから作られるmRNAがポリへドリンをコードしていることも発見した。昆虫に感染する多核体病ウイルスは多いが、マックスの仕事は、多核体を作るポリへドリンに関する、初めての遺伝子解析だった。その結果、タンパクのアミノ酸配列がわかり、ポリへドリンがどうして重合して、美しい結晶を作り、その中にウイルスを閉じ込めて冬を越し、微生物による補食から守り、プロテアーゼなどのタンパク分解酵素からウイルスを保護するかについての分子生物学的考察の第一歩が踏み出された。
こびと (Dwarf) 遺伝子の発見
これらのデータは、J.Virology誌へ発表したが131、その論文作成中に、もうひとつ、マックスの思いがけない発見があった。それは、ウイルス遺伝子をポリアクリルアミドゲル電気泳動でわけると、超小さなRNA分子がウイルス遺伝子中に混在していることの発見だった。普通には、ゲル電気泳動の際に切り捨ててしまうゲルのはるか下の方に、ポリへドリン遺伝子プローブで光る短い2本鎖RNAを発見したのである。意外な発見とはこのようにしておこる。遺伝研時代に何度も、三浦謹一郎先生や下遠野邦忠さんと一緒にCPV遺伝子のゲル電気泳動をやっていたが、こんなに小さなdsRNAを見たことはなかった。マックスと大学院学生のクロード (Claude Lavale) は早速この小さな遺伝子をクローニングして、DNA化し、その配列を解析した。その結果、この、―――”こびと遺伝子”と呼んだ小さなRNAは、―――ポリへドリンをコードする分節遺伝子の、中央部分600ヌクレオチドほどが抜けて両末端を残した、約300個のヌクレオチドからなる欠失遺伝子であることがわかった (写真2)。このような小さなRNAがウイルス粒子のなかに入れるということは、両末端部分に、転写や、遺伝子複製や、粒子内へ取り込まれる情報が詰まっていることを示すものである。ポリへドリンが大量に細胞質中で作られることを考えると、この小さなdsRNAは、発現ベクターとして使える可能性があった。しかし、ロシュ社の特許部は大腸菌中でのタンパクの発現に興味があり、新生ベンチャーのジェネンテク社と相談中だったので、昆虫の、しかもウイルス遺伝子を使う遺伝子工学には全く興味を示さなかった。
写真 2．マックスが発見したCPVウイルス中の両末端を残して中央部分が抜けた小人ポリへドリン遺伝子dsRNA。 A: CPVウイルス遺伝子のゲル電気泳動 (18時間電気泳動)。B：同遺伝子の短時間 (4時間) 電気泳動の写真。この実験データから、思わぬ微小遺伝子の発見が生まれた。
皆で日本へ行きたいね
丁度そのころ、数カ月後に、国際ウイルス学会が日本の仙台で開かれることになっていて、皆で日本へ行く機運が盛り上がっていた。しかし、貧乏ポスドクには、渡航費の工面ができない。マックスやマイクは、私の研究室へ、夜な夜な訪れる日本人研究者や、時々訪れる日本からの客と話す機会があり―――日本へ行ったことはないがーーー日本人の誠実な態度に感銘を受けていて、「日本ってどんな国なんだろう」―――と思いを馳せ、国際ウイルス学会の機会に是非日本へ行きたいという気持ちで一杯だった。しかしながら、研究所の規則では、ポスドクの海外での発表については旅費は出ないことになっていたし、仙台の学会の発表演題の締め切りはすでに終わっていた。筆者は、久々の国際学会なので、帰国し、仙台へ行き、その後は、日本のいくつかの研究室でセミナーをして廻ることにしていた。ただ、かねがね、彼等に新幹線や仙台や、京都や奈良などを見る機会を与えてやりたいとは思っていたので、ある夜、彼らとこんな話をした。
「旅行会社へ団体で申し込めば、旅費は格安になって、10名に一人は幹事として、ニューヨーク〜東京間の往復切符を無料でくれるそうだよ」。
「エッ、それって本当、really?」
「じゃ、東海岸にいる研究者に手紙を書いて日本行きを誘ってみようか？」
「ヒロ (筆者のこと) が、“仙台まで案内する”と書けば、たくさん集まるかも」
「おいおい、それを書くのはやめてよ、全部、お前らでやれ」
＜そこへマイクのガールフレンドの、スペイン人ポスドクのアンハリネスが加わった＞
「あらっ、いいわね、私にも手伝わせて」
―――ということで、3人の“レッツゴージャパン“チームが出来上がってしまった。
数日後、マックスとマイクを、阪急ツーリスト社のニューヨーク支店へ連れて行った。そして、この「日本へ行きたい若いチーム」を助けてくれるかについて相談した。現在は、ヒトの往来も激しく、日本への観光客は特に多いが、1980年代の頃は、日本への観光客は少なく、JALはハッキリ言ってーーーいつも空いていたーーーので、3人の希望は好意的に受け入れられ、阪急ツーリスト社はその後も親切に対応してくれた。「ジパングへ!」―――まるでマルコ・ポーロのようだが、かくして、ジパングに魅かれた彼らの冒険旅行への準備が始まった。
その後は、「一緒に、団体旅行で仙台のウイルス学会へ行かないか」という文面の手紙を作った。そして、その過程で、ついに「Dr. Furuichiが仙台までエスコートする」という一文をいれてしまった。そんなことで、実際に、私も彼らの団体旅行に付き合うことになった。マイクがウイルス学会の名簿を見つけてきて、そして、それを手掛かりに、米国内陸部や東部の研究室で、JFK空港から日本へ向かう研究室のボスや研究員宛に手紙を送った。100名を超える宛先へ送っただろうか、―――夜半に、実験が終わった後、3人が仲良く、封書詰め、宛名書き、切手張りをやっているのを、オフィスのガラス戸越しに見ているのも、懐かしい思い出だ。彼らの冒険は実るだろうか。
ジパングへの冒険旅行――日本へ、仙台へ
日本を、色々見て、安くあげるというコースが決まった。ニューヨークJFK空港で集合し、東京 (羽田) へ飛ぶのだ。翌日は、上野へ出て、常磐線で仙台へ向かう。その後ウイルス学会へ出席、帰りは新幹線で東京へ戻るというコースだ。阪急ツーリスト社が、手頃なビジネスホテルの宿泊付きで、旅行を組んでくれた。おおよそ80名ほどの希望者が集まり、手紙による募集の結果は上々だったーーー。いや大成功と言ってよいだろう。―――思ったより多くの人が集まったので、阪急ツーリスト社は、3人の努力に報い、ニューヨーク・東京間の旅費はフリーの上に、京都・大阪への往復3泊4日程度の国内旅行をご褒美にくれたのだから。3人は、これで、すっかり――まだ知りもしない日本の大ファンになってしまった。一方、80名ほどの人数は大型バスに収まる数なので、とてもよかった。羽田から銀座界隈のホテルや、ホテルから上野駅へ移動するにも便利で、―――この結果、筆者は、もうバスガイド同然だった。日本の習慣や、観光スポットを、このバスの中で全員に伝えることができたことが、とても良かった。羽田からのホテルへのバスの中で、「明朝は、4時に起きて、築地の魚市場へ歩いて行くように」と指示した。なんということはない、時差がおかしくなっている米国からの客には、ちょうど良くて、実際、築地は大好評だった。後年、築地の魚市場は外国人客の人気スポットになるが、西村暹先生も海外からの癌研究者に築地の魚市場を薦めていられていたから、案外、魚市場の人気は、海外からの研究者から広まったのかもしれない。
あとがき
団体旅行は、成功で楽しかった。三人の日本への冒険旅行のために、筆者は、旅行ガイドをつとめ、彼等らも本当によくやっていた。後年、マックスは「俺達は、ジャンボをチャーターして、日本へ行った」と大口を叩いて自慢していたが、それは少し言いすぎだ。しかし、普段、ガラ空きのJALの後半部4分の1ほどの席を、ウイルス学会への参加者で埋めたことは間違いなかった。3人は、仙台でのウイルス学会を終え、阪急ツーリスト社からのボーナスを活かして、米国ロシュの研究所で知り合った日本人研究者を訪ねて、国内あちこちへ出かけ充分日本を楽しんだようだった。
こんなことがあって、日本への親近感が深まったせいであろうか、マイクとアンハリネスは、その後結婚して、筆者が1985年に日本ロシュ研究所へ帰ってくるときには、一緒に鎌倉へ来て、ポスドクとして鎌倉で2年間暮らすことになった (写真3)。現在はオーストラリア・シドニーで、研究職から離れ、幸せに暮らしている。
写真3 アンハリネス (Angelines Sanchez) とマイク (Michael Richardson)
マックスが連れて来たカナダ人大学院生クロードもーーー「日本へ行きたい」というのでーーー日本ロシュ社の社長から特別奨学金を出してもらって、2年間を鎌倉で過し、博士論文をまとめてカナダへ帰った。クロードは、真に日本を好きになったようだった。もし、彼の日本人女性との恋が実っておれば、日本に帰化していたかもしれない。現在は、HIVの発見で2008年のノ―ベル賞医学・生理学賞を授与されたモンタニエ教授 (Luc Montagnier) の研究室で大番頭として活躍しているそうである。この企画の口火を切ったマックスは、モントリオールへ帰り、後に、ケベック大学のウイルス部の学部長へ昇進し、数年前アカデミアから引退したが、基礎科学の産業応用への研究推進活動で活躍していて、ベンチャーキャピタルのCSOや企業コンサルタントをやっている―――やはり、彼も、日本が大好きだ。
マックスには、若い時にジャンボジェットをチャーターして、日本へ行った”着想と勇気と成功”が、大きな自信になっていて若い起業家を励ましているようである。この夏、筆者がモントリオールを訪れ、友人のナフム・ソネンバーク博士 (McGill大) と会食した時に、彼も加わり、また、そんな昔話を楽しんだ (写真4)。
写真4：2019年9月、筆者がモントリオールを訪ねた時に集まった4人。マックス (左端上)、ナフム・ソネンバーグ博士 (左下)、茶野徳宏博士 (滋賀医大) (右端上)、筆者 (右下)。
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